임상 단계 생성형 인공지능(AI) 기반 생명공학 기업인 인실리코 메디슨(이하 "인실리코")은 합성 치사율 전략에 따라 진행성 전이성 현미부수체 불안정성(MSI) 암을 표적으로 하는 AI 기반 동급 최고의 저분자 WRN 억제제인 ISM2196를 선정했다고 발표했다.
Werner helicase(WRN)는 RecQ helicase 제품군에 속하는 제품으로, 게놈 무결성을 유지하고 DNA 손상 복구를 촉진하는 데 중요한 역할을 한다. 최근 연구에 따르면 WRN 결핍은 MSI-H의 생존력을 선택적으로 손상시키지만 현미부수체 안정(MSS) 암세포는 손상시키지 않는 것으로 확인되었으며, 이는 WRN이 MSI-H 종양에 대한 합성 치사 표적임을 나타낸다. MSI-H 질환은 20가지 이상의 다양한 유형의 암, 특히 결장직장암, 자궁내막암, 위암 등에서 관찰되며, 매년 전 세계적으로 수십만 건의 사례가 진단된다.
ISM2196는 Chemistry 42의 최신 모듈 중 하나인 Alchemistry의 도움으로 설계된 새롭고 강력한 WRN 억제제입니다. Alchemistry는 단백질-리간드 복합체에 대한 결합 자유 에너지 추정치를 정확하고 신속하게 계산하기 위해 비평형 전환을 활용하여 약물 R&D를 향상시킨다.
WRN 프로그램을 개발하면서 대부분의 예측된 화합물은 기준 화합물보다 우수한 활성을 보여주었다. 인실리코의 과학자들은 후보 물질의 연금술, ADMT 활성 및 PK/PD 특성의 순위 결과를 추가로 통합하고 분석하여 합성 및 테스트를 위한 유망한 분자를 신속하게 선택할 수 있도록 했다.
ISM2196은 전임상 연구에서 유망한 결과를 보였으며 대장암, 자궁내막암 및 위암을 포함한 여러 암 모델에서 강력한 생체 내 항종양 효능을 입증했다. 또한 여러 전임상 종에 걸쳐 우수한 in vitro ADMET 프로필, 유리한 in vivo 노출, 낮은 청소율 및 최적의 구강 생체이용률을 포함한 우수한 약물과 유사한 특성을 보여주었다. 이러한 발견은 MSI-H 종양 치료를 위한 동급 최고의 WRN 억제제로서 ISM2196의 잠재력을 강조한다. 인실리코는 AACR 2024에서 주요 전임상 데이터 일부를 공개했다.
"면역관문억제제가 MSI-H 종양 치료를 위해 승인되었지만, 상당수의 환자들이 사용 가능한 치료법에 반응하지 않고 일부 환자들은 약물 독성 문제로 고통받고 있습니다. WRN 억제제는 새로운 치료 옵션을 유망하게 할 것으로 예상됩니다"라고 Insilico Medicine의 공동 CEO 겸 최고 과학 책임자인 Feng Ren 박사는 말한다. "우리는 ISM2196에 대한 IND 지원 연구를 수행하고 있으며 경험 많은 파트너와 협력하여 후보 물질을 임상 검증으로 발전시키고 환자에게 혁신적인 치료 옵션을 제공할 수 있기를 기대합니다."
"우리는 Pharma.AI 플랫폼 개발을 결코 멈추지 않았으며, 최첨단 기술로 구동되는 새로운 모듈의 통합으로 더 큰 잠재력을 보여주고 있습니다. WRN 프로그램에서 AI에 최적화된 신약 후보 물질의 경험은 신약 개발을 혁신하고 미충족 의료 수요를 가진 환자에게 차세대 치료제를 제공할 수 있는 AI 기술의 가능성을 다시 한 번 강조합니다." 알렉스 자브론코프 인실리코 메디슨 CEO는 말했다. (Insilico M.)
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